通常情況下，生物制劑的液體在室溫下是不穩(wěn)定的，可能發(fā)生各種化學反應，如常見的水解、交聯(lián)、氧化、聚集、脫酰胺、二硫化等。而如果將生物液體制劑保持低溫儲存和運輸，運輸和存儲成本都比較高，使用的時候需要融化，非常不方便。因此采用真空冷凍干燥的方法將生物試劑進行冷凍干燥，可以將試劑保存在2-8℃或者室溫下，制劑的保存期長，運輸存儲方便，使用也方便，直接加水復溶即可，冷凍干燥法降低了物質(zhì)的水解、交聯(lián)、氧化、聚集、脫酰胺、二硫化等作用。大約30-40%是生物注射劑藥物，包括抗體、酶、疫苗、多臺、干擾素、胰島素、融合蛋白、等都是采用凍干法制備的，而且比例在逐年上升，隨著抗體、疫苗、多肽等生物制劑的迅速發(fā)展將有更多的凍干制劑出現(xiàn)。而生物凍干制劑絕大部分都是采用西林瓶凍干的。西林瓶的膠塞是影響凍干保質(zhì)期的關鍵因素。
生物制劑橡膠塞在國內(nèi)制藥行業(yè)應用廣泛，作為藥品包裝常用的橡膠按材料劃分主要有：聚異戊二烯橡膠、丁基橡膠及鹵化（溴化/氯化）丁基橡膠等；按工藝劃分主要有：覆膜工藝、涂膜工藝和鍍膜工藝等。橡膠成分復雜，通常包括生膠、硫化體系（硫化劑、硫化促進劑、硫化活性劑），補強劑、填充劑、軟化劑等，因此在使用過程中，經(jīng)常與藥品發(fā)生作用，導致樣品關鍵質(zhì)量屬性發(fā)生變化，影響產(chǎn)品安全有效性。在此，我們圍繞膠塞對注射劑的CQA的影響進行討論，為大家在日常選擇膠塞時提供一些參考。（1）對產(chǎn)品水分的影響
凍干產(chǎn)品的水分控制是產(chǎn)品的關鍵，凍干水分的控制包含凍干工藝對于水分的控制以及凍干產(chǎn)品穩(wěn)定性期間的水分增長的控制。凍干工藝對于水分的控制一般容易達到，但貯存期間水分的增長影響因素較多。通常凍干產(chǎn)品貯存期間水分的增長伴隨著有關物質(zhì)的增長，所以水分的控制非常關鍵。不同膠塞配方和不同膠塞處理方式，均會導致產(chǎn)品在穩(wěn)定性期間水分的變化差異以及穩(wěn)定性差異。
膠塞水分越低的產(chǎn)品在放置考察中，水分的增長趨勢越緩，產(chǎn)品的有關物質(zhì)也控制在規(guī)定范圍內(nèi)，沒有超出限度。通過延長膠塞清洗滅菌后的干燥時間嚴格控制膠塞的水分，得到了質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品。
膠塞的水分與膠塞本身的配方有密切關系，膠塞配方眾多，其鹵化形式主要有氯化和溴化，已有膠塞廠家證明，不同配方的膠塞測出的殘留水分不同，4種配方膠塞的水分測定結(jié)果為丁基1（無氯化）＜溴化=氯化＜丁基2（無氯化）。目前國外有較多凍干使用了半覆膜/全覆膜膠塞，所用的膜材料一般具有較強的耐水蒸氣透過性，可用于水分敏感的凍干制劑中。
（2）對產(chǎn)品含量的影響
在研究過程中，我們需要關注低劑量注射液產(chǎn)品研發(fā)中膠塞對主藥的吸附。有文獻報道，鹽酸胺碘酮的5%葡萄糖溶液在玻璃瓶內(nèi)，加橡膠塞放置一段時間后，接觸橡膠塞的藥液濃度減少了10%～14%，不接觸的未見下降。Burrell在試驗中觀察到純?nèi)槟z橡膠可以吸附溶液中的苯酚、三氯叔丁醇、氯化甲酚等[6]。
對產(chǎn)品不溶性微粒和可見異物的影響
導致產(chǎn)品不溶性微粒不合格的因素主要有，表面硅油量過大、藥品pH值、膠塞內(nèi)部遷移的物質(zhì)等。
膠塞中加入了大量附加劑，如促進劑B-硫基苯駢噻唑、二硫化四甲基秋藍姆、防老劑N-苯基B萘胺、填充劑氧化鋅、碳酸鈣及硫化劑等，膠塞與內(nèi)容物接觸后，其中一些物質(zhì)遷移進入產(chǎn)品，使藥液出現(xiàn)異物或渾濁。如頭孢唑林鈉粉針，衛(wèi)生部抽檢藥品時發(fā)現(xiàn)許多廠家生產(chǎn)的頭孢唑林鈉粉針的澄清度不合格，楊華山進行了丁基膠塞對頭孢唑林鈉粉針澄清度的影響研究，發(fā)現(xiàn)不同廠家生產(chǎn)的丁基膠塞對頭孢唑林鈉粉針澄清度的影響程度不同；而且藥粉與丁基膠塞接觸的程度及時間不同，其澄清度不同；直立放置，藥粉與丁基膠塞接觸的程度小，所受到的影響小；接觸的時間越短所受到影響越小[7]。
膠塞硅化主要是為了藥物的分裝，膠塞硅化與不硅化，其與分裝機軌道的摩擦阻力相差50～100倍。硅化過度易造成壓塞反彈、跳塞或走機落塞，增加藥品污染的風險。硅化也是一種污染，在產(chǎn)品高壓滅菌時，硅油會從膠塞中釋放出微粒，影響藥品的澄清度。有研究證明pH值大于10的藥品與藥用氯化丁基橡膠塞接觸后，可使樣品中的不溶性微粒顯著增加，為避免此類藥品與藥用氯化丁基橡膠塞接觸后對不溶性微粒的影響，可以考慮使用覆膜藥用氯化丁基橡膠塞.因此生物制劑凍干、制藥凍干粉的膠塞必須選擇合適的膠塞，膠塞壓塞深度也需要考慮。
